mercredi 23 septembre 2020
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Dominique Costagliola : « C’est dommage de faire tout le buzz
autour d’un seul médicament »

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Directrice de recherche à l’Inserm et spécialiste de l’évaluation du médicament, Dominique Costagliola a été mandatée par le Conseil scientifique Covid-19 pour analyser l’étude du professeur Didier Raoult sur l’hydroxychloroquine.

Elle explique à Monaco Hebdo pourquoi cette étude doit être prise avec (beaucoup) de pincettes. Décryptage.

Quels sont les premiers éléments qui vous ont interpellés dans cette étude ?

Tout d’abord, il y a des incertitudes sur la date de début de l’étude. Généralement, on précise à quelle date on a inclus les patients. Dans cette étude, on dit que les patients ont été inclus entre début mars et le 16 mars. Si la date de dernière inclusion est très précise, il y a une incertitude sur la date de début. Ensuite, le protocole déposé concerne un essai ouvert dans lequel il y a juste un bras [groupe de participants qui reçoit les mêmes actes, ou aucun acte, conformément au protocole de l’étude – N.D.L.R.], qui est le bras traité. Le protocole n’évoque pas du tout le fait qu’on va comparer les résultats avec ceux de personnes non traitées.

D’autres remarques ?

Dans les personnes non traitées du groupe décrit dans l’article, on trouve les personnes qui ont refusé de participer à l’étude. Elles ont donc refusé de recevoir le traitement. Cela n’est pas classique d’utiliser les données des personnes qui ont refusé l’étude. Et il y a les données des gens qui avaient des critères de non inclusion pour rentrer dans l’étude, comme l’âge ou d’autres critères. Cela aussi est non classique.

Avez-vous constaté des anomalies concernant les mesures de charge virale ?

Le jugement de critère principal est la charge virale. Dans le groupe des patients traités, les charges virales sont mesurées à peu près tous les jours. Or, le protocole prévoyait une évaluation de la charge virale à J1, J4, J7 [jour + — N.D.L.R.]. Et dans le groupe non traité, il y a des patients pour lesquels on a une évaluation quantitative. C’est-à-dire que la réponse est écrite avec une valeur. Ou alors on dit que c’est négatif quand on est en dessous du seuil. Mais pour beaucoup de patients du groupe non traité, on indique juste positif ou négatif. On n’a donc pas le niveau.

Pourquoi ?

Sans doute parce que la technique utilisée n’est pas la même à Marseille et dans les autres centres qui ont contribué à l’étude pour le groupe des personnes non traitées. Du coup, on ne peut pas dire si au début de l’étude, les deux groupes ont des niveaux de charge virale comparables. Comme le critère, c’est que la charge virale devienne indétectable, si dans un groupe les charges virales sont beaucoup plus élevées que dans l’autre groupe, il va être plus difficile que la charge virale devienne indétectable. Dans cette étude, on ne peut pas le savoir, car on n’a pas de valeur pour tout le monde. En plus, on a souvent des valeurs non mesurées chez les personnes non traitées et la façon dont on gère ces données non mesurées n’est pas très claire. C’est ce qu’on appelle, dans notre jargon, la gestion des données manquantes.

« Quelque chose qui agit sur la charge virale, de mon point de vue, serait surtout intéressant précocement. Mais ce ne sont pas les données du professeur Raoult qui montrent que cela a un sens »

Quelles sont vos autres observations concernant les mesures ?

Dans l’article final, le tableau qui décrit les données individuelles des participants n’est pas le même que celui que l’on trouve sur le site. A J6, un certain nombre de prélèvements sont marqués comme n’ayant pas été faits dans le groupe témoin alors qu’ils étaient marqués comme positifs en ligne. C’est donc étrange de passer de positifs à non faits. Chez les témoins, les valeurs non faites sont comptées comme étant positives et dans le groupe traité, il y a une valeur non faite, et elle est considérée comme étant négative. Cela favorise donc le groupe traité.

Votre première analyse pointe des anomalies assez importantes ?

Oui, bien sûr. On ne sait pas d’où sortent les témoins, on ne sait même pas s’ils ont donné un consentement. On ne sait rien sur eux, car ils n’étaient pas prévus dans le protocole.

Combien de patients ont participé à l’étude du professeur Raoult ?

Il y a 26 patients traités mais seulement 20 vont être analysés. Six patients ne sont donc ni analysés, ni décrits. On ne décrit même pas comment ils étaient à J0. Sur ces 6 patients, 3 sont passés en réanimation, donc se sont aggravés, un est décédé, un a eu un effet indésirable, et a décidé d’arrêter le traitement. Enfin, un patient a arrêté le traitement et est sorti de l’hôpital. Ces 6 patients ne sont pas analysés, ce qui est très bizarre.

Selon vous, ces patients auraient dû apparaître dans les résultats de l’étude ?

Bien sûr. Le contrôle de la charge virale était le critère principal mais en critère secondaire, il y a le fait de progresser dans la maladie. Et passer en réanimation ou décéder, c’est une progression. Finalement, il y a 4 progressions dans le bras traité, et 0 dans le groupe non traité. Ce n’est donc pas très en faveur du traitement. La différence n’est pas significative car les effectifs sont petits mais ce n’est pas très en faveur du traitement. Selon moi, les 4 qui ont progressé, voire celui qui a eu un effet indésirable et qui a arrêté, auraient dû être considérés comme des échecs.

Combien de patients ont bien répondu au traitement selon l’étude ?

Sur les 20 patients analysés, 13 ont une charge virale négative à J6. Il y en a un où ce n’est pas fait. Et les 6 autres ont une charge virale positive. Donc 13 patients ont une charge virale contrôlée sur les 20. D’après moi, on aurait pu compter comme échecs les patients qui n’ont pas été analysés. Et il n’y avait aucune raison de compter comme succès celui dont la charge virale n’est pas mesurée.

Le professeur Raoult a annoncé une diminution de la charge virale chez 75 % des patients : ces résultats sont donc biaisés ?

Si on fait une évaluation stricte, on dirait plutôt 50 %. Mais dans l’article, ils ont écrit 75 %. Une petite étude chinoise évaluant l’hydroxychloroquine a été publiée dans un journal chinois. Elle porte sur 30 patients, deux bras randomisés (voir explications ci-après), 15 et 15. Leur critère primaire de jugement est la charge virale à J7, après l’inclusion dans l’étude. Ils ont également des critères secondaires comme le passage en réanimation, le décès, le temps jusqu’à la guérison… Ce qui frappe dans leur étude, c’est que dans le bras non traité, à J7, 90 % des patients ont une charge virale contrôlée. Il y a une grande différence avec le groupe non traité dans l’étude du professeur Raoult, où ce n’est que 12 %.

Quels sont les résultats de cette étude chinoise sur l’hydroxychloroquine ?

Dans l’étude chinoise, la dose est de 400 milligrammes, donc plus faible que dans l’étude à Marseille [la dose utilisée est de 600 milligrammes dans l’étude du professeur Raoult — N.D.L.R.]. Dans le bras qui reçoit de l’hydroxychloroquine à 400 milligrammes, 82 % des patients contrôlent leur charge virale alors que ce taux s’élève à 90 % dans le groupe non traité. Cela ne plaide donc pas en faveur d’une efficacité formidable de l’hydroxychloroquine sur le critère charge virale. Une autre étude chinoise affiche aussi 90 % de contrôle virologique 10 jours après le début des symptômes, sans traitement, dans les formes modérées de la maladie. Dans l’étude française qui vient de paraître et qui décrit les 5 premiers patients en France, quatre sur cinq ont spontanément une charge virale contrôlée 10 jours après le début des symptômes.

© Photo Twitter IHU Mediterranée Infection

« Quand on est un scientifique sérieux, on n’a pas besoin de faire le buzz, en faisant des annonces sur YouTube, de dire « Fin du game » pour dire que ça marche… »

Qu’est-ce qu’un essai randomisé ?

On définit des critères d’inclusion (avoir la maladie, être adulte…) et de non inclusion (allergie, facteurs de risque et d’événements indésirables dus au produit…). Pour l’hydroxychloroquine, les problèmes cardiaques sont un des critères de non inclusion car le traitement peut avoir un effet sur le rythme cardiaque. Il faut ensuite être en mesure d’interpréter les différences liées au traitement. Et pour cela, il faut que le traitement ait été choisi au hasard. On réalise donc un tirage au sort pour dire tel ou tel patient va avoir tel traitement, tel ou tel patient ne va pas avoir de traitement ou va recevoir un placebo (substance sans principe actif – N.D.L.R.)…

Regrettez-vous que l’essai du professeur Raoult n’ait pas été randomisé ?

Je ne comprends pas pourquoi cet essai n’a pas été randomisé. Si on avait voulu faire un placebo, il fallait le temps de le préparer… je peux comprendre qu’on ne fasse pas un placebo en situation d’urgence. Mais je ne comprends pas pourquoi on ne randomise pas. L’étude n’aurait pas été plus longue.

Au vu des éléments exposés, la méthodologie du professeur Raoult est-elle scientifiquement valable ?

Non. C’est mon opinion. On est en situation d’urgence et à cause de cette méthodologie inadéquate, on a perdu une occasion d’apprendre si ce traitement pouvait être utile. Dans Le Monde du jeudi 26 mars, le professeur Raoult a dit qu’il fallait se débarrasser des personnes qui font mon métier… J’ai fait l’essentiel de ma carrière sur le VIH-Sida en étant en interaction étroite avec les malades, et Dieu sait qu’il y a eu des périodes super difficiles. Là où Didier Raoult a tort, c’est que le but d’un méthodologiste n’est pas de mettre des bâtons dans les roues des médecins qui veulent trouver des traitements efficaces pour les malades. Mais au contraire de concevoir la méthodologie la plus adaptée pour répondre à la question, même dans l’urgence et avec un minimum de malades.

Ces propos vous touchent ?

Bien entendu que la chose majeure est de savoir ce qu’on peut faire pour avoir un traitement qui améliore la vie des gens. C’est ce qui me motive pour me lever le matin. Et encore dans cette période Covid, où je suis très impliquée parce que je suis dans différents conseils scientifiques, on fait en sorte que les pistes thérapeutiques les plus utiles puissent être évaluées rapidement et beaucoup plus rapidement qu’on ne le ferait d’habitude. Ce que dit monsieur Raoult laisse entendre que ce qui va arriver aux personnes « ne m’intéresse pas ». Franchement, c’est du grand n’importe quoi.

L’hydroxychloroquine avait-elle déjà été testée pour d’autres virus ?

Dans plusieurs épidémies récentes, on a testé ce traitement in vitro, et on a dit qu’il avait un effet. C’était par exemple le cas pour Chikungunya. Puis, il y a eu un essai “randomisé” de petite taille versus placebo dans le cas du Chikungunya. Et cet essai n’a rien montré sur la charge virale, il était même délétère. Car le pourcentage de personnes qui se retrouvaient avec des douleurs à long terme était plus élevé dans le bras qui avait reçu l’hydroxychloroquine que dans le bras qui avait reçu le placebo. Le fait que l’on trouve des choses in vitro et que cela ne se traduise pas nécessairement lorsque l’on teste chez la personne, cela arrive très souvent.

Avez-vous observé d’autres effets in vitro avec l’hydroxychloroquine ?

Oui, on a aussi observé des effets in vitro dans le cas du SARS (1), dans le cas du MERS-CoV (2) donc deux précédents coronavirus qui ont causé des épidémies de beaucoup plus petites tailles que celle que l’on observe à l’heure actuelle. Il existe également un papier dans le Clinical infectious diseases, une revue avec un très bon facteur d’impact, qui montre un effet in vitro de ce produit pour COVID-19. D’autres médicaments de la famille des antiviraux montrent aussi des choses en laboratoire. Des études sont en cours chez l’animal, on va avoir rapidement les résultats. À cause de ces résultats, ça vaut la peine de l’évaluer mais il n’y a aucune raison de mal l’évaluer.

D’autres études sont-elles en cours sur l’hydroxychloroquine ?

L’étude Discovery a débuté dimanche 22 mars. Elle compare 4 options, dont l’hydroxychloroquine et d’autres antiviraux dont on a montré in vitro qu’ils pouvaient avoir un intérêt. À savoir lopinavir/ritonavir, qui est utilisé dans l’infection à VIH, le remdesivir qui est un médicament élaboré pour Ebola et enfin une combinaison lopinavir-interféron beta.

Pourquoi une combinaison de deux molécules ?

Dans le Covid, il y a bien sûr l’infection virale. Mais il y a aussi une réaction extrêmement forte du système immunitaire. On a l’impression qu’à un moment donné, le système immunitaire s’emballe et c’est ce qui va causer les lésions et amener les personnes en réanimation. On réfléchit donc à faire des associations dans lesquelles il y aurait un médicament qui joue sur la charge virale et un autre qui joue sur cette inflammation, sur cette réaction immunitaire. Dans le dernier bras, on combine donc le lopinavir avec l’interféron beta.

L’hydroxychloroquine est-elle associée à un antibiotique (azithromycine) dans l’étude Discovery ?

À ma connaissance, non. Là aussi, c’est un point d’analyse dans l’étude marseillaise qui n’est pas très clair. Quand ils disent que ça marche mieux, ils comparent groupe pas traité, groupe traité avec hydroxychloroquine seule, et groupe traité avec hydroxychloroquine et azithromycine. Si on veut savoir s’il y a un intérêt à rajouter l’azithromycine, il faudrait comparer l’hydroxychloroquine à la combinaison. Pas les trois groupes, juste les deux. Quand vous faites ça, comme les groupes sont petits, il n’y a pas de différence significative. Mais cela ne veut pas dire que ce n’est pas intéressant. Ça pourrait quand même être intéressant. Mais ce n’est pas l’étude du professeur Raoult qui le montre.

Quelle sera la cohorte [groupe participant à l’étude — N.D.L.R.] pour l’essai Discovery ?

En France, ce qui est prévu, c’est 200 personnes par bras (soit 800 patients). Cette étude est internationale et il va y avoir en tout 3 200 patients. Mais rien ne dit que l’on va aller jusqu’à ces chiffres. Tout le monde a le sentiment de l’urgence donc on va regarder régulièrement les résultats et si jamais on voit qu’un traitement ne marche pas du tout, on ne va pas continuer à inclure des patients dans le groupe qui le reçoit. Et si un traitement marche extraordinairement, il va devenir le standard partout dans le monde. On va regarder régulièrement les résultats pour être sûr que si un signal émerge en faveur ou en défaveur important d’un traitement, on continue ou pas l’étude.

Quand les résultats seront-ils connus ?

Tout dépend si on trouve des choses efficaces. Les critères de jugement primaires ne sont pas la charge virale. Ce critère est important si on fait une étude pour des cas qui ne sont pas graves, mais pas pour des personnes hospitalisées. Car si on contrôle rapidement la charge virale chez eux, il n’y aura pas la réaction immune qui crée des problèmes. Pour les personnes non hospitalisées, le contrôle de la charge virale pourrait diminuer la durée pendant laquelle ils sont contagieux. Mais pour des personnes déjà à l’hôpital, dans l’urgence, ça leur est égal qu’ils meurent guéris, c’est-à-dire sans charge virale. Ce qu’on veut, c’est qu’ils n’aillent pas en réanimation et qu’ils ne meurent pas. Les critères de jugement de cette étude sont d’éviter de passer en réanimation et de ne pas décéder. Sur ce critère, sauf si on a une piste spectaculaire très efficace, il va falloir un peu de temps pour montrer que quelque chose marche. L’évaluation se fait à 28 jours donc on saura rapidement, au bout de quelques semaines.

« Le fait de dire “j’en ai pris, je vais bien donc ça marche, il faut l’autoriser”, c’est comme ça qu’on évalue les médicaments de nos jours ? »

D’autres études en cours ?

Il y a aussi beaucoup de pistes pour utiliser d’autres produits qui auraient une action sur le système immunitaire. Un essai va démarrer en France. Il va tester un médicament anti-récepteurs de l’IL-6. Comme l’hydroxychloroquine et le lopinavir, ces médicaments ont été développés dans une autre indication. On les repositionne pour une autre maladie car ils pourraient avoir un rôle. Ces médicaments ont une autorisation de mise sur le marché (AMM), ils sont connus en termes de toxicité…

Le Haut conseil de santé publique recommande de réserver l’hydroxychloroquine aux cas les plus sévères, ce qui va à l’encontre de ce que prône le professeur Raoult : avez-vous assez de recul sur l’usage précoce de cette molécule ?

Quelque chose qui agit sur la charge virale, de mon point de vue, serait surtout intéressant précocement. Mais ce ne sont pas les données du professeur Raoult qui montrent que cela a un sens. Si l’hydroxychloroquine joue un rôle dans cette maladie, je suis d’accord que c’est plutôt à un stade précoce. Mais on ne sait pas si elle a un rôle à jouer. Une intervention virologique n’a de sens que si on est avant la réaction immunitaire de l’organisme, qui se défend contre ce virus.

Cette molécule n’est donc pas vraiment adaptée aux cas des personnes hospitalisées ?

Je ne suis pas convaincue. Je pense que pour ces personnes-là [personnes hospitalisées avec des formes sévères — N.D.L.R], il vaut mieux les rentrer dans les études en cours, et notamment les pistes immunologiques. Je peux comprendre que dans l’urgence, on veuille essayer de l’utiliser pour des cas graves. Mais pour moi, ça retarde l’évaluation de la piste hydroxychloroquine et des autres pistes d’une façon sérieuse.

Quelles sont les autres pistes de recherche ?

Plusieurs études sont en préparation. Dans l’urgence, les personnes hospitalisées ont d’abord été ciblées par les études. Mais des études pour les cas non hospitalisés sont en préparation. On explore aussi le rôle que pourraient avoir certains antiviraux en prévention de l’acquisition de la maladie. Pour les soignants par exemple, qui sont particulièrement exposés. une étude vient d’être acceptée au Projet hospitalier de recherche clinique (PHRC). Elle va chercher à explorer plusieurs pistes en vue de prévenir l’infection chez les soignants, avec pour approche l’impact sur le risque d’infection.

Quoi d’autre ?

D’autres essais visent à voir comment améliorer la façon dont on fait la réanimation. Parfois, cela change énormément le pronostic des patients en réanimation : comment on fait l’oxygénothérapie, est-ce qu’on rajoute de l’hydrocortisone (dérivé de la cortisone), etc.

Ne se focalise-t-on pas trop sur l’hydroxychloroquine ?

C’est dommage de faire tout le buzz autour d’un seul médicament car on ne sait pas s’il marche. Alors que plein de pistes sont en train d’être testées et pourraient être tout aussi, voire beaucoup plus intéressantes. On ne peut pas mettre tous nos oeufs dans le même panier. Il faut tester les différentes pistes pour avancer le plus vite possible, et pas juste une seule.

Il y a eu un emballement médiatique énorme depuis cette publication : cela impacte-t-il votre travail ?

Pour moi, il fait perdre du temps. La pression est de trouver une solution rapide avec des preuves solides. Cela rajoute un peu de stress à l’affaire. Alors que l’inquiétude principale, c’est de trouver une solution. Je travaille sur le Sida depuis 1986, donc ce n’est pas la première fois que j’affronte cette situation. Et le fait d’avoir du buzz médiatique, ce n’est pas non plus la première fois.

Beaucoup d’hommes et de femmes politiques se sont prononcés en faveur de la chloroquine, comme Donald Trump et Christian Estrosi : cela ajoute-t-il une pression à votre travail ?

Les gens qui sont devenus des experts dans les évaluations de médicament, ce sont les mêmes qui critiquaient le Mediator (3). Médicament qui, c’est vrai, n’avait pas été évalué de façon correcte et sérieuse… Cela les a fait hurler, et aujourd’hui ils hurlent parce qu’on ne leur donne pas accès à l’hydroxychloroquine. Et le fait de dire « j’en ai pris, je vais bien donc ça marche, il faut l’autoriser », c’est comme ça qu’on évalue les médicaments de nos jours ? Surtout les médicaments qui ont une marge thérapeutique étroite, c’est-à-dire que la dose toxique est assez proche de la dose efficace. Et quand on combine avec l’azithromycine, il se trouve que les deux sont susceptibles d’entraîner des arrêts cardiaques. Les gens qui se prennent pour des experts, les mêmes qui râlent à toutes les crises qu’on a eues avec des médicaments dont on ne comprend pas pourquoi ils n’ont pas été évalués sérieusement, les bras vous en tombent. Cela rajoute du buzz et du temps passé à des bêtises, c’est tout.

Dans l’équipe du professeur Raoult on évoque un « sentiment anti-Raoult » et une « guéguerre » entre infectiologues : qu’en pensez-vous ?

C’est trop facile de dire ça. Quand on est un scientifique sérieux, on n’a pas besoin de faire le buzz, en faisant des annonces sur YouTube, de dire « Fin du game » pour dire que ça marche… Il n’y a pas photo, si c’était le traitement, l’étude serait parue dans le New England Journal of Medicine [revue scientifique de référence — N.D.L.R.]. L’étude chinoise sur l’hydroxychloroquine est propre, une autre étude chinoise de plus grande taille est parue dans cette revue scientifique avec le lopinavir. S’ils avaient montré que ça marchait « du feu de Dieu » comme l’a dit le professeur Raoult, on aurait vu des papiers dans le New England Journal of Medicine.

Utiliser un médicament pour une indication pour laquelle il n’est pas autorisé, est-ce légal ?

Je ne sais pas quel est le cadre définitivement adopté dans le cas présent. Normalement, n’importe quel médecin peut prescrire un médicament hors autorisation de mise sur le marché (AMM) sous sa responsabilité. Après, un certain nombre de médicaments, dont la prescription est restreinte, ne peuvent être prescrits que par un médecin hospitalier. Mais il peut y avoir des cas spéciaux pour les médicaments en cours de développement. Par exemple la recommandation temporaire d’utilisation (RTU). On utilise tel ou tel médicament en dehors de l’AMM. On le fait en général parce qu’on n’a pas encore les données suffisantes pour lancer un processus d’AMM. Remarquons que pour l’instant, aucune entreprise qui produit de l’hydroxychloroquine n’a déposé un dossier dans quelque pays que ce soit pour avoir un enregistrement avec cette indication.

Comment concilier rigueur scientifique et urgence sanitaire ?

Les promoteurs institutionnels se sont mis en ordre de marche pour accélérer les procédures. L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a fait de même, les comités de protection des personnes (CPP) pareil. Nous faisons des schémas d’étude pour évaluer rapidement l’ensemble des stratégies qui ont un certain rationnel. Et j’insiste, je ne vois pas en quoi le fait de randomiser aurait retardé l’étude de l’IHU de Marseille. Faire un placebo aurait retardé l’étude, mais randomiser ne l’aurait pas retardée. Et même de petite taille, s’il y avait eu les résultats qui sont ceux qu’on observe, on aurait pu dire qu’on avait une piste sérieuse chez l’Homme. Ça m’a agacé que les gens disent que c’était prometteur parce que pour moi, l’étude, telle qu’elle est faite, on ne sait pas si c’est utile ou pas. On ne peut pas dire si c’est prometteur ou pas. Alors que si on avait eu une étude randomisée de la même taille, avec ces résultats, on aurait tenu une piste.

(1) Le SARS (ou SRAS en français) est le syndrome respiratoire aigu sévère. L’agent infectieux responsable de sa transmission est un coronavirus, appelé Sars-CoV. Cette maladie, qui se caractérise par une fièvre élevée associée à des symptômes respiratoires, a causé près de 800 morts à travers le monde au début des années 2000.

(2) Identifié pour la première fois en Arabie Saoudite, le MERS-CoV correspond au coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient. Ce virus respiratoire, qui se caractérise notamment par une fièvre et une toux, est responsable de plus de 850 décès dans le monde.

(3) Le Mediator est un médicament contre le diabète, qui a été vendu comme coupe-faim pendant 33 ans par les laboratoires Servier. Interdit depuis juillet 2010, il serait responsable du décès de 200 à 2 000 personnes.

© Photo INSERM

Qui est Dominique Costagliola ?

Dominique Costagliola est directrice de recherche à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm). Elle travaille depuis les années 1980 sur l’infection au VIH et a fait de l’évaluation du médicament, de l’épidémiologie et de la biostatistique ses spécialités. Membre du conseil scientifique Covid-19 du consortium REACTING (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases — recherche et action ciblant les maladies infectieuses émergentes en français), Dominique Costagliola a été mandatée par les professeurs Yazdan Yazdanpanah (chef de service des maladies infectieuses et tropicales à l’hôpital Bichat, directeur de l’institut d’infectiologie à l’Inserm, expert auprès de l’OMS) et Jean-François Delfraissy (président du Comité consultatif national d’éthique pour les sciences de la vie et de la santé – CCNE) pour analyser l’étude du professeur Didier Raoult sur l’hydroxychloroquine. Son rapport apporte un éclairage scientifique sur la façon dont cette étude a été réalisée et analysée.

Comment Dominique Costagliola a analysé l’étude du professeur Raoult

Pour analyser l’étude du professeur Raoult, Dominique Costagliola s’est appuyée sur différents documents sources. Sur le site européen des essais cliniques, géré par l’Agence européenne du médicament — sur lequel tout essai doit être déclaré — elle a récupéré les éléments de base du protocole clinique (dates de l’étude, personnes inclues, objet d’analyse…). La directrice de recherche à l’Inserm a ensuite utilisé une version plus aboutie de l’étude, appelée préprint (prépublication). Cet article est déposé sur un site spécialisé (MedRxiv) avant d’être « reviewé » (revu, relu) par une revue scientifique. Dominique Costagliola s’est aussi servie de la version finale de l’article. Après avoir récupéré l’ensemble de ces éléments, l’épidémiologiste et biostasticienne les a comparés afin de vérifier si des différences existaient entre ce qui avait été déposé sur les sites et ce qui a été fait dans l’étude. Dominique Costagliola a enfin analysé l’étude à proprement parler et s’est assurée qu’elle était conforme aux recommandations établies par la communauté scientifique internationale en termes d’essais cliniques.

Le professeur Didier Raoult publie une deuxième étude… mais ne convainc toujours pas

Le directeur de l’Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée Infection de Marseille, Didier Raoult, a publié, vendredi 27 mars, les résultats d’une deuxième étude portant sur l’efficacité de l’hydroxychloroquine associée à un antibiotique (azithromycine). Ce nouvel essai mené sur 80 patients confirment « l’efficacité de notre protocole » et « la pertinence de l’association de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine », indique l’infectiologue marseillais dans un tweet. Selon l’équipe de l’IHU, 78 patients sur 80 ont connu « une amélioration clinique » de leur état de santé et ont pu quitter les soins intensifs au bout de cinq jours. Concernant les deux autres patients, un d’entre deux, âgé de 86 ans, est décédé et un autre, de 74 ans, est toujours dans un état grave. Malgré ces résultats, ces nouveaux travaux ne convainquent toujours pas l’épidémiologiste et biostasticienne, Dominique Costagliola : « Cette nouvelle étude n’apporte toujours rien au débat. Et dire qu’on confirme un résultat alors qu’ils n’ont rien montré avec leur première étude, ils ne peuvent rien confirmer ». Selon la directrice de recherche à l’Inserm, les résultats obtenus pourraient s’expliquer par la guérison naturelle. « En l’état actuel des données, il est impossible de dire si l’évolution décrite correspond à celle qu’on aurait en histoire naturelle », souligne-t-elle en faisant référence à deux études montrant une guérison spontanée, sans traitement, pour l’immense majorité des patients présentant une forme modérée de la maladie. Dominique Costagliola constate également de nouveaux biais dans l’évaluation des charges virales et précise que l’analyse statistique reste confuse : « Ça donne le sentiment de quelqu’un qui a utilisé une méthode un peu sophistiquée, mais qui ne la maîtrise pas et ne sait pas l’expliquer ». « Sans groupe témoin bien approprié, on ne peut rien conclure sur cette nouvelle étude », déplore-t-elle.

Pour lire la suite de notre dossier sur l’hydroxychloroquine cliquez ici

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