vendredi 23 octobre 2020
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Hydroxychloroquine
« Il existe un risque avéré »

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Depuis le 27 mars 2020, les effets indésirables graves liés à la prise d’hydroxychloroquine s’accumulent.

Notamment des problèmes cardiaques sérieux, qui ont entraîné le décès de 4 patients. Le professeur Milou-Daniel Drici, responsable du centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Nice, est en charge de la surveillance nationale des effets indésirables cardiaques des médicaments évalués dans l’infection au nouveau coronavirus. Il répond aux questions de Monaco Hebdo.

Quelle est la mission du centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Nice dans le dispositif mis en place face au Covid-19 ?

En tant que centre régional de pharmacovigilance, les professionnels de santé doivent nous adresser les effets indésirables qu’ils pensent être susceptibles d’être en lien avec les médicaments. Les patients le peuvent aussi. Nous colligeons et analysons les cas de toxicité cardiaque potentielle notifiés à l’ensemble des 31 centres de pharmacovigilance français, en relation avec l’hydroxychloroquine et les autres médicaments utilisés pour traiter une infection à SARS CoV-2. Pour chaque cas d’effet indésirable cardiaque rapporté, nous évaluons le lien de causalité avec le médicament employé. La survenue d’effets indésirables cardiaques graves est particulièrement surveillée. Nous échangeons très régulièrement avec l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) concernant ces notifications.

A partir de quelles données travaillez-vous ?

Il s’agit de notifications spontanées d’effets indésirables médicamenteux par les professionnels de santé. Même s’ils doivent les notifier, 5 à 10 % le font seulement. Ce que nous observons est donc la partie émergée de l’iceberg. Cela signifie que les notifications qui nous sont transmises de façon volontaire par les professionnels de santé et les patients sont loin d’être exhaustives, comme dans une étude clinique. Nous n’avons pas de données sur l’exposition globale à ce traitement, tant les approvisionnements ont pu être disparates.

Depuis fin mars 2020, quels signaux de pharmacovigilance avez-vous remarqués avec l’utilisation contre le coronavirus de l’hydroxychloroquine (Plaquenil), seule ou associée à l’antibiotique azithromycine ?

La toxicité cardiaque de l’hydroxychloroquine est déjà bien connue et décrite. Plus de 75 cas de toxicité cardiaque ont été notifiés en France, uniquement chez des patients traités pour une infection au Covid-19. Je précise que ce chiffre ne représente que les cas qui sont déclarés, sachant qu’il existe une sous notification évidente comme je vous l’ai signalée. Certains cas comportent des critères de gravité réels et imminents, comme des troubles du rythme ventriculaire, ou même des arrêts cardio-respiratoires, d’autres sont moins graves, comme des modifications asymptomatiques de l’électrocardiogramme. Nous sommes particulièrement préoccupés par une utilisation de ce traitement de manière extensive, en ville, en automédication, qui exposerait les patients à cette toxicité cardiaque.

A ce jour, au 16 avril 2020, combien de cas de mort subite avez-vous enregistrés ?

Depuis le début de l’enquête, 8 cas de mort soudaine ou inexpliquée nous ont été signalés : 4 ont été réanimés, et 4 sont décédés. La cause est manifestement cardiaque, dans certains de ces cas.

Les troubles cardiaques qui peuvent être provoqués par le Plaquenil, et potentialisés par l’association avec l’azithromycine ne sont donc pas une surprise ?

Ces deux traitements sont déjà bien connus et décrits comme ayant une toxicité cardiaque. Leur association ne peut cependant que majorer ce risque. Par ailleurs, nous n’avons à ce stade que peu de connaissances sur la sécurité d’utilisation chez un patient souffrant de Covid-19. Il pourrait très bien être possible que cette population particulière soit plus sensible à cette toxicité, de par des spécificités que la maladie ou que sa prise en charge pourrait entraîner. C’est-à-dire une hypokaliémie [baisse de la concentration de potassium dans le sang pouvant provoquer des conséquences graves sur le fonctionnement du coeur — N.D.L.R.] ou encore des bradycardies [rythme du coeurtrop lent — N.D.L.R.].

Au vu des risques d’accident cardiaque faut-il, malgré tout, poursuivre le traitement hydroxychloroquine et azithromycine pour les patients hospitalisés ?

C’est la question du moment, à laquelle personne ne peut répondre de façon formelle à ce jour. L’emballement médiatique y est certainement pour quelque chose. Nous attendons toujours les données d’efficacité indiscutable, qui n’existent pas pour l’instant, qui pourront nous permettre de répondre à cette question complexe, et d’accepter le risque encouru.

Certains médecins, dans le sillage du professeur Didier Raoult, estiment que les risques sont vraiment secondaires : qu’auriez-vous à leur dire ?

Il faut avoir une démarche scientifique, ne pas céder à la panique, ni au populisme. Un médicament qui n’a pas d’efficacité, mais un risque avéré, est un médicament dont le rapport « bénéfice-risque » est négatif. Dans notre métier, et dans un contexte donné, qui est celui d’une pandémie de Covid-19, on ne prescrit pas ou on ne fait pas la promotion d’un traitement dont le rapport « bénéfice-risque » est négatif. Qui irait plonger la main dans un sac de bonbons, si on sait qu’un des bonbons contient du cyanure ?

Le réseau des centres de pharmacovigilance a publié des règles de surveillance à destination des professionnels : quelles en sont les grandes lignes ?

Pas d’automédication, respect de l’utilisation de ces traitements dans le cadre des essais cliniques où les patients sont particulièrement encadrés et surveillés, et donc prise en charge spécialisée. Concernant la surveillance cardiaque des patients qui seraient mis sous ces traitements, un protocole précis a effectivement été élaboré, qu’il serait trop long à détailler ici.

A qui faut-il réserver les prescriptions de ces produits ?

L’ANSM et le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) se sont déjà prononcés sur cette question, en l’absence, encore une fois, de données d’efficacité. Ainsi, ces médicaments doivent être utilisés uniquement à l’hôpital, dans le cadre d’essais cliniques bien qu’une utilisation « compassionnelle », sous étroite surveillance médicale, dans le cadre fixé par le HCSP soit possible.

Faut-il conseiller l’utilisation via les médecins de ville, et en automédication, au vu du rapport bénéfice/risque ?

A ce jour, les données d’efficacité ne permettent pas de conclure à un rapport bénéfice/risque favorable. Nous ne pouvons que dire qu’il existe un risque avéré, avec, pour l’instant, aucun bénéfice.

Certains médecins de ville prescrivent malgré tout de l’hydroxychloroquine ?

J’ai l’exemple d’un médecin qui a été victime de deux syncopes en automédication, car il souhaitait prévenir le Covid-19. Autre exemple : un patient, toujours en automédication, a pris de la chloroquine et il a fait un arrêt cardiaque. Donc les effets négatifs sont vus et connus. Et prescrire de l’hydroxychloroquine sans avoir de preuve de son efficacité, c’est dangereux.

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« La toxicité cardiaque de l’hydroxychloroquine est déjà bien connue et décrite. Plus de 75 cas de toxicité cardiaque ont été notifiés en France, uniquement chez des patients traités pour une infection au Covid-19 »

Mais puisque les risques sont connus et avérés, pourquoi certains continuent de prendre ces traitements sans surveillance et en dehors d’un hôpital ?

Les gens en prennent « au cas où ». Il y a aussi de la peur, je pense. C’est un peu comme la cigarette. Un fumeur sur deux mourra d’un cancer du poumon, ce qui n’empêche pas les gens de fumer. Pour l’instant, internationalement, l’hydroxychloroquine est uniquement réservée aux essais cliniques qui diront si oui ou non elle est utile, quel que soit le moment où on l’administre. Car certains estiment qu’il faut en prendre très tôt, et d’autres en curatif, assez tard. Beaucoup d’essais sont en cours en France, afin d’évaluer toutes ces possibilités. En France, on utilise aussi l’hydroxychloroquine après un accord multipartite par des médecins dans un univers médicalisé, chez des patients gravement atteints par la maladie. Donc la France a procédé à une extension du domaine des essais cliniques.

Votre mission doit-elle déboucher sur un rapport ?

Nous réalisons bien évidemment des rapports d’évaluations réguliers qui sont transmis à l’ANSM et à l’ensemble des acteurs du réseau national de pharmacovigilance. Nous sommes en lien permanent avec les autorités de santé pour tout nouveau cas majeur.

Si ce rapport se révèle très négatif, aura-t-il le poids nécessaire pour infléchir l’utilisation de l’hydroxychloroquine (Plaquenil), seule ou associée à l’antibiotique azithromycine ?

Il contribue à l’évaluation du rapport bénéfice/risque. Encore une fois, il manque la partie bénéfice pour statuer de façon objective. La pharmacovigilance intervient à différents niveaux consultatifs qui permettent d’éclairer les prises de décisions par les autorités de santé.

Aujourd’hui, quel est le message que vous souhaitez faire passer ?

Aujourd’hui, beaucoup de patients se disent : « Après tout, qu’est-ce qu’on risque ? ». Ils voient le verre à moitié plein et pas le verre à moitié vide, et se disent : « Puisque ça ne fait rien, ça ne peut faire que du bien ». Alors que c’est le contraire. Ce produit est potentiellement toxique, et on ne sait pas si ça fait du bien dans cet usage. La vraie problématique, c’est celle-là.

Derrière l’hydroxychloroquine, il y a aussi beaucoup de politique, de communication, d’enjeux économiques, sur fond d’emballement médiatique ?

C’est très compliqué. En tout cas, il sera intéressant d’étudier à froid, l’influence des réseaux sociaux sur les politiques de santé. Désormais, faut-il que l’on ait des comités citoyens qui décident de comment il faut traiter les patients ? N’oublions pas qu’aujourd’hui, plus de 90 % des patients contaminés au Covid-19 s’en remettent sans trop de problèmes. Il faut donc des études cliniques sérieuses pour savoir si avec le risque, même faible, qu’on fait courir au patient avec l’hydroxychloroquine, on obtient un bénéfice clinique quantifiable et qui doit donc être quantifié. A ce jour, il n’existe aucune donnée qui prouve de façon indiscutable l’efficacité de l’hydroxychloroquine.

D’autres traitements pour lutter contre le Covid-19 ont-ils été placés sous votre surveillance ?

Oui. En fait, nous assurons le suivi des effets indésirables cardiaques de tous les traitements utilisés dans le Covid-19, par exemple la chloroquine, l’azithromycine, le lopinavir/ritonavir et le remdesivir.

Aujourd’hui, parmi les traitements dont vous avez connaissance, quels sont les plus prometteurs ?

Nous sommes en phase de réalisation des essais cliniques, donc cette question est prématurée. Ces essais sont basés sur des critères expérimentaux observés avec plusieurs traitements, dont l’hydroxychloroquine, l’azithromycine, le remdesivir, le tocilizumab, etc. Dès que les réponses seront disponibles, vous les aurez en premier lieu.

Pharmacovigilance : Monaco applique-t-elle les recommandations françaises ?

Suite à l’arrêté ministériel n°2003-163 du 3 mars 2003 qui concerne « la pharmacovigilance et à la pharmacodépendance en matière de médicament à usage humain et de substances non médicamenteuses », le centre régional de pharmacovigilance (CRPV) compétent pour Monaco est celui de Nice. L’organisation du système de pharmacovigilance en France fait que les signalements transmis aux CRPV sont ensuite remontés au niveau national à l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM). Compte tenu de l’accord de coopération technique entre cette agence et la Direction de l’action sanitaire (Dasa) signé le 6 janvier 2003, si les signaux de pharmacovigilance remontés à l’ANSM par les CRPV devaient aboutir à un rappel ou à un retrait du médicament, c’est l’ANSM qui prendrait la décision correspondante et en informerait la Dasa. Par ailleurs, en ce qui concerne les recommandations de l’ANSM, la principauté est tenue de les suivre en ce qui concerne les autorisations de mise sur le marché (AMM), de décisions de modification, de suspension ou de retrait de ces AMM. En effet, l’ANSM est désignée par l’ordonnance souveraine n° 15 712 du 3 mars 2003 comme l’autorité compétente pour la mise sur le marché des médicaments à usage humain. Seuls les médicaments autorisés en France peuvent être mis en vente sur le marché monégasque. Enfin, contactée par Monaco Hebdo, la Dasa nous a assuré qu’elle prenait connaissance des « recommandations du Haut Conseil de la santé publique (HCSP), mais pas seulement », tout en citant les avis d’autres comités d’experts internationaux, comme l’Union européenne (UE) ou l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), afin de « proposer des conduites à tenir au gouvernement ».

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